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    昆明動物所等揭示人類大腦進化的基因組調控機制

    2021-01-28 昆明動物研究所
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    語音播報

    [video:20210131科學家揭示人類大腦進化基因組調控機制]

      人類大腦起源于漫長的生命進化過程,其最顯著的改變是大腦的認知功能,反映在腦容量的顯著擴大和腦結構的高度精細化。在人類進化過程中,“哪些遺傳改變造就了人類大腦”是學界長期力圖解決的科學問題。

      所有器官包括大腦的形成均通過發育過程實現,人類獨特的腦發育模式源于在進化過程中基因組不斷積累的功能性突變。然而,由于物種間存在數以百萬計的序列差異,其中只有少數的關鍵差異才具有重要的功能效應,如何將基因組中的關鍵序列差異與腦發育的調控改變建立因果聯系并解析其中的分子調控機制是頗具挑戰的課題。靈長類動物作為生物學和醫學研究模型已有多年歷史,獼猴與人類具有較近的親緣關系,在人類大腦的起源、發育機制和腦疾病的研究中,獼猴是理想的動物模型。

      哺乳動物包括人類的基因組,通常長約2米,折疊在僅有10微米的細胞核中,基因組在細胞核的三維空間中有序折疊,這樣的有序折疊對發育過程中細胞的增殖和有序分化具有重要意義。全基因組染色質空間構象捕獲(簡稱Hi-C)等最新高通量組學技術的開發,為精細解析大腦發育過程中基因組的三維組織方式和分子調控機制提供了工具。該研究中,研究人員通過學科交叉合作,開展了跨物種腦發育3D基因組的研究。研究人員利用Hi-C技術,構建了中國獼猴胎腦神經發育高峰期的高分辨3D基因組圖譜,這是目前包括人類在內的靈長類大腦分辨率最高的3D基因組圖譜,達到1.5kb的分辨率,可以高精度地解析腦發育中基因組的空間組織方式。此外,還解析了獼猴胎腦的轉錄組圖譜、染色質開放區圖譜以及染色質錨定蛋白CTCF的分布圖譜。綜合這些獼猴胎腦的多組學圖譜數據,研究人員首次構建出獼猴胎腦發育的染色質精細空間構象,鑒定了包括染色質區室、染色質拓撲結構域(簡稱TAD)和染色質環(簡稱Loop)等不同尺度的染色質構象,以及基因組在大腦發育中發揮重要作用的調控元件(如增強子、啟動子等)。   

      通過與已發表的公共數據進行整合,研究人員進行了跨物種3D基因組的比較(人類、獼猴和小鼠),發現了較多數量的人類特異染色質結構,包括499個人類特異TADs和1266個人類特異Loops。這些人類特異Loops顯著富集增強子-增強子互作的調控模式,提示大腦發育在人類祖先中進化出更精細的轉錄調控網絡。研究人員過整合分析人腦發育的單細胞表達譜數據,發現這些人類特異Loops調控的基因在胎腦的SP(subplate)層顯著表達,由此推測出人類特異Loops對SP層的人類特異發育模式可能發揮重要作用。胎腦SP層是腦發育早期神經環路及神經可塑性形成的重要腦層,在人類進化過程中,SP層出現了顯著的擴張,其厚度可達到皮層厚度的4倍左右,但由于在胎兒出生以后,該腦層逐漸消失,學界對其形成機制和功能了解較少。該研究首次為SP層在人類特異腦結構的發育和形成中的重要作用提供了證據。

      此外,該研究還發現,基因組中較多人類特異突變(包括點突變和結構變異等)位于TAD邊界區和Loop錨定區,可能導致在人類大腦發育中產生新的轉錄因子結合位點,并形成人類特異的染色質高級結構。例如,SP層特異表達的EPHA7基因是大腦發育中神經細胞分化的關鍵基因之一,該基因的上游存在多個人類特異序列突變,可能導致人類特異增強子的出現和人類特異Loop的形成。通過增強子敲除實驗,研究人員證實了EPHA7的人類特異調控網絡,干擾其功能會影響神經細胞分化的進程。

      該研究首次產生了非人靈長類動物的高精度三維基因組學圖譜資源;利用大腦三維基因組的跨物種多組學分析,發現了人類特異的染色質結構和腦發育調控元件,為闡明人類大腦發育的進化機制提供了新思路和證據。研究論文在線發表在《細胞》上。中國科學院昆明動物研究所副研究員羅鑫、北京大學博士研究生劉玉婷和中科院數學與系統科學研究院博士研究生黨大昌為論文的共同第一作者,昆明動物所研究員宿兵、北京大學研究員李程和數學院研究員張世華為論文的共同通訊作者,北京大學教授孫育杰對成像實驗提供了建議。研究工作得到中科院、國家自然科學基金委、科學技術部和云南省相關基金項目的資助。

      該研究工作依托昆明動物所承擔建設的“模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎設施(靈長類)”而開展,該設施將對靈長類動物表型與遺傳型進行系統研究,連續、快速、精準、標準化、規?;妥詣踊孬@取信息與分析,客觀描述、深入解析生命現象變化中的表型與內在的遺傳關系,對解碼生命、普惠健康具有潛在重要意義。

      論文鏈接

    圖1.研究課題的意象圖。圖中正在冥想的猴子表征靈長類大腦和智力的進化

    圖2.研究項目設計與研究結果圖解

    打印 責任編輯:張芳丹

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